當(dāng)CAR-T、PD-1等腫瘤生物免疫療法逐步獲批上市后，第四代腫瘤治療方法再度成為市場(chǎng)關(guān)注的焦點(diǎn)。
“當(dāng)前，傳統(tǒng)的腫瘤治療仍難以解決腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵問題。”8月18日，在2019中國(guó)腫瘤學(xué)大會(huì)腫瘤生物治療會(huì)場(chǎng)上，中山大學(xué)腫瘤醫(yī)院生物治療中心主任、體細(xì)胞治療與保健研究中心主任夏建川指出，腫瘤生物免疫療法被稱為有望治愈腫瘤的新武器。
在這種期望下，包括CAR-T和PD-1療法的適應(yīng)癥不斷擴(kuò)充，各類臨床研究加速推進(jìn)。“盡管如此，這些明星抗癌手段仍然存在獲益人群少、毒副作用大或易復(fù)發(fā)等難題。”北京協(xié)和醫(yī)院博導(dǎo)、中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院蘇州研究所研究員、首席科學(xué)家秦曉峰指出，目前，國(guó)內(nèi)科學(xué)家已在加速突破這些困局。
突破的方式包括改進(jìn)現(xiàn)有“明星”抗癌療法、研發(fā)新型腫瘤療法和新的抗腫瘤機(jī)制等。中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院基礎(chǔ)研究所副所長(zhǎng)、免疫學(xué)系常務(wù)副主任黃波透露，如我國(guó)自主創(chuàng)新的腫瘤生物治療新技術(shù)載藥囊泡治療腫瘤技術(shù)，目前也已完成臨床轉(zhuǎn)化，在國(guó)內(nèi)多個(gè)省市開展臨床應(yīng)用。
第四代腫瘤治療方法
2013年，《Science》雜志將腫瘤生物免疫療法列為“2013年十大科學(xué)突破”之首，夏建川指出，在這一年，科學(xué)家在對(duì)腫瘤患者自身免疫系統(tǒng)的抗腫瘤免疫反應(yīng)機(jī)理所做的長(zhǎng)期探索有了回報(bào)。從癌癥免疫療法的臨床試驗(yàn)出現(xiàn)了令人鼓舞的結(jié)果，到癌癥免疫療法中治療的標(biāo)靶是身體的免疫系統(tǒng)而不是針對(duì)腫瘤，這種新的治療會(huì)促使T細(xì)胞和其他免疫細(xì)胞來對(duì)抗腫瘤，全球癌癥研究界經(jīng)歷巨變。
圍繞這一巨變，國(guó)內(nèi)科學(xué)家已開展各類研究，并加速臨床轉(zhuǎn)化。其中，PD-1療法在美國(guó)獲批約10個(gè)適應(yīng)癥，并已在中國(guó)上市。CAR-T療法也在美國(guó)獲批2個(gè)適應(yīng)癥，并在中國(guó)獲批開展臨床試驗(yàn)。
當(dāng)前的腫瘤生物治療方法在血液病等領(lǐng)域表現(xiàn)了很好的效果，讓治愈腫瘤出現(xiàn)曙光。但在科學(xué)家看來，這些新型腫瘤生物療法仍然還有一定的局限性。
“CAR-T目前主要用于治療復(fù)發(fā)型白血病，有效率達(dá)到80%-90%。”錢程表示，但血液病在惡性腫瘤占比只有10%左右，其他90%左右的實(shí)體瘤仍然沒有更有效的治療方法。此外，CAR-T療法復(fù)發(fā)的可能性大，并面臨一定的副作用，包括CIS細(xì)胞因子分化等毒性反應(yīng)，嚴(yán)重的情況下可能導(dǎo)致患者死亡;此外，作為一項(xiàng)個(gè)體化治療，其在成藥性上還有一定難度。
“PD-1療法也是如此。”秦曉峰介紹，目前該療法上只有20%左右的患者獲益，長(zhǎng)期獲益的患者只有10%多，而在美國(guó)，已有部分患者在2-3年后復(fù)發(fā)。
國(guó)信證券謝長(zhǎng)雁團(tuán)隊(duì)的研報(bào)指出，PD-1一線聯(lián)合治療成為標(biāo)準(zhǔn)治療方案后，仍有兩類人群未被滿足，其中，無響應(yīng)人群約50%，耐藥難治人群約20%-30%，持續(xù)響應(yīng)人群約20%-30%。
夏建川表示，當(dāng)前腫瘤生物免疫治療針對(duì)實(shí)體瘤治療還存在一定的問題，主要是存在腫瘤異質(zhì)性和微環(huán)境抑制的問題。
他解釋，惡性腫瘤異質(zhì)性導(dǎo)致單一靶點(diǎn)基因修飾的腫瘤生物免疫療效欠佳或易復(fù)發(fā)。以個(gè)體化為基礎(chǔ)的腫瘤生物免疫治療，增加了細(xì)胞制備工藝、質(zhì)控及臨床規(guī)范應(yīng)用難度。單純腫瘤生物免疫治療總體作用有限，亟需與其它治療手段聯(lián)合，但目前缺乏規(guī)范化臨床研究支撐。
針對(duì)這些問題，國(guó)內(nèi)科學(xué)家加速尋找解決方案。夏建川建議，“需研發(fā)能破解微環(huán)境抑制性、功能增強(qiáng)型腫瘤生物治療技術(shù)和其他新型腫瘤治療策略。”
在這些思路指引下，秦曉峰團(tuán)隊(duì)的最新研究發(fā)現(xiàn)，CD38有可能成為腫瘤治療的靶點(diǎn)。在中國(guó)工程院院士、中國(guó)科技大學(xué)醫(yī)學(xué)中心主任、免疫學(xué)研究所所長(zhǎng)田志剛團(tuán)隊(duì)的最新研究也發(fā)現(xiàn)，TIGIT也可能成為腫瘤治療的新靶點(diǎn)。錢程團(tuán)隊(duì)則圍繞CAR-T療法的當(dāng)前的弊端，建立了更好的質(zhì)控和病毒改造體系。
新型療法陸續(xù)出現(xiàn)
新型的腫瘤治療方法被市場(chǎng)期待。
“在安徽醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院呼吸科，載藥囊泡治療腫瘤技術(shù)已開展臨床應(yīng)用。”黃波介紹，這是一項(xiàng)中國(guó)原創(chuàng)的腫瘤治療技術(shù)，其已完成臨床轉(zhuǎn)化，在惡性胸腔積液和膽管癌等實(shí)體瘤及其并發(fā)癥領(lǐng)域展現(xiàn)出療效。
而針對(duì)載藥囊泡治療腫瘤技術(shù)，已開展針對(duì)多個(gè)癌種的臨床試驗(yàn)，作為載藥囊泡治療惡性胸腔積液的臨床試驗(yàn)之一，國(guó)際期刊Science子刊 《Science Translational Medicine》發(fā)表一篇武漢協(xié)和醫(yī)院金陽(yáng)教授團(tuán)隊(duì)刊發(fā)的文章。
該團(tuán)隊(duì)采用載藥囊泡治療惡性胸腔積液，研究共入組11例晚期肺癌惡性胸腔積液患者，數(shù)據(jù)顯示，其中4例患者完全緩解，6例患者部分緩解，1例患者無反應(yīng)，客觀臨床緩解率為90.91%，平均達(dá)到胸膜黏連時(shí)間為7天，4例患者僅5天即達(dá)到完全緩解。
“載藥囊泡治療腫瘤技術(shù)最大的特點(diǎn)是低毒高效和逆轉(zhuǎn)耐藥。”黃波解釋，載藥囊泡像“特洛伊木馬”一樣，可精準(zhǔn)殺傷腫瘤細(xì)胞。這是因?yàn)槟遗輥碜杂谀[瘤細(xì)胞，將腫瘤細(xì)胞的外衣——囊泡“扒下”后，在外衣里“裹”上“炸藥”——微量的化療藥物，再將載藥囊泡輸送至患者體內(nèi)。包裹了化療藥物的腫瘤囊泡可以精準(zhǔn)靶向至腫瘤部位，如同“特洛伊木馬”，經(jīng)過“偽裝”后可快速跨過城門“腫瘤細(xì)胞膜”，并在細(xì)胞核附近釋放“炸藥”——化療藥物，高效殺死腫瘤細(xì)胞。
而在臨床界，針對(duì)老藥新用的理念也在興起。鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院生物細(xì)胞治療中心主任張毅正在探索老藥二甲雙胍對(duì)腫瘤的抑制作用，并開展了諸多臨床試驗(yàn)。
針對(duì)各類新型的腫瘤生物療法，其臨床轉(zhuǎn)化路徑依然是腫瘤生物療法產(chǎn)業(yè)化的關(guān)鍵。夏建川介紹，當(dāng)前腫瘤生物療法的市場(chǎng)準(zhǔn)入路徑包括醫(yī)療產(chǎn)品和醫(yī)療新技術(shù)。二者通過不同的管理方式，提供這些新型腫瘤生物免疫治療技術(shù)的臨床應(yīng)用路徑。
GrandView Research預(yù)計(jì)，至2026年，全球腫瘤生物免疫治療市場(chǎng)的規(guī)模將從2018年的581億美元增加到1269億美元。“這些針對(duì)腫瘤治療的新型治療方法進(jìn)展速度很快，隨著臨床轉(zhuǎn)化速度的加快，將推動(dòng)中國(guó)腫瘤治療市場(chǎng)規(guī)�？焖贁U(kuò)大。”北京一券商機(jī)構(gòu)研究員指出。 |
