□通訊員 隋文海 尹璐 李小詩
記 者 王 凱 報道
本報濟南訊 近日，山東大學齊魯醫(yī)院、教育部和國家衛(wèi)健委心血管重構與功能研究重點實驗室張運院士團隊最新研究成果，在美國心臟協會(AHA)主辦的權威期刊《循環(huán)—心血管介入》(Circulation-Cardiovascular Interventions)雜志在線發(fā)表�？蒲袌F隊在新西蘭兔動脈粥樣硬化斑塊(AS)模型研究中，顛覆性地發(fā)現，血管支架植入術會促進非靶病變部位的動脈粥樣硬化，引起持續(xù)的血管和全身炎癥反應，及其相應機制。
研究表明，支架植入引起了持續(xù)的血管和全身炎癥反應，加速了由非靶病變(nontarget lesions，NTLs)的進展，其可能的機制為：靶病變部位支架的植入導致了斑塊的機械性破裂，斑塊中激活的炎癥小體釋放炎性因子，后者刺激肝臟產生急性時相反應蛋白(APPs)，炎性因子和APPs共同激活NTLs內皮細胞的信號通路，導致持續(xù)性的血管炎癥并加速AS病變。這一發(fā)現揭示了經皮冠狀動脈介入治療與術后NTLs進展的關系及其機制，為其術后的抗炎治療和預后改善提供了新的思路和靶點。
研究在新西蘭兔中建立了腹主動脈AS模型，將實驗動物隨機分為支架組、假手術組及對照組，采用血管內超聲(IVUS)和組織病理學的方法評估支架植入前后NTLs的嚴重程度。IVUS結果顯示，術后3個月時，支架組NTLs斑塊體積由105.52mm3增加到182.96mm3(增加比例73.39%)，斑塊負荷自19.04%增加到35.14%(增加比例84.56%)。假手術組NTLs斑塊體積由96.03mm3增加到140.44mm3(增加比例46.25%);斑塊負荷由18.53%增加到26.47%(增加比例42.85%)。與假手術組相比，支架組NTLs斑塊增加更為顯著，兩者之間有非常顯著的差異。
研究者通過對三組兔腹主動脈組織行連續(xù)切片和病理學染色，從橫切面評估了NTLs斑塊負荷及斑塊面積。結果顯示，支架組NTLs斑塊負荷和斑塊面積均顯著高于假手術組和對照組。與假手術組相比，支架組NTLs斑塊負荷和斑塊面積分別相對增加27.31%和55.95%，假手術組與對照組相比，NTLs斑塊負荷及斑塊面積無顯著差異。這一病理學結果與血管內超聲的結果相吻合，進一步證實支架植入后，NTLs出現進展加速的現象。
研究發(fā)現，支架植入不僅增加了NTLs的斑塊負荷，而且增加了斑塊不穩(wěn)定性。支架組NTLs的脂質沉積增多、巨噬細胞浸潤增加、血管平滑肌含量減少、膠原含量減少，NTLs斑塊局部炎癥因子表達增加，血清T炎癥因子水平持續(xù)升高，這與既往臨床患者PCI術后的病理研究和臨床觀察相一致。值得注意的是，新西蘭兔支架植入術12周后血管組織和全身炎癥仍處于高水平。
研究采用蛋白組學技術，從實驗動物血清中篩選出46個支架植入術后差異表達的蛋白，在顯著上調的前7位蛋白中，有6個屬于急性時相反應蛋白(APPs)，包括血清淀粉樣蛋白1(SAA1)、血清淀粉樣蛋白4(SAA4)、血清淀粉樣蛋白(SAA)、C-反應蛋白(CRP)、脂多糖結合蛋白(LBP)和α1-酸性糖蛋白(AAG)。這一結果提示，支架植入術后，機體急性時相反應被激活并呈現持續(xù)激活狀態(tài)。
研究動態(tài)觀察經皮冠狀動脈介入治療(PCI)或冠狀動脈造影(CAG)術后，患者血清中炎癥相關因子的水平，以進一步驗證支架植入對機體炎癥反應的影響。結果顯示，經皮冠狀動脈介入治療術后1天患者血清中SAA1、CRP、TNF-α和IL-6水平急劇上升，術后1個月CRP、TNF-α和IL-6仍維持在較高水平。這表明，經皮冠狀動脈介入治療術后，患者表現出持續(xù)活化的APR，與動物實驗的結果一致。相比之下，在冠狀動脈造影組中，僅術后1天CRP、SAA和IL-6水平短暫升高，這可能反映了機體對侵入性操作的短暫炎癥反應。
經皮冠狀動脈介入治療(PCI)是醫(yī)學史上的重大進步，已成為大多數急性冠脈綜合征(ACS)患者的一線治療方法;然而，隨訪研究發(fā)現，患者術后再發(fā)心血管事件(MACE)仍是一個突出的問題，超過半數的再發(fā)是由NTLs進展為新的罪犯病變所致。
此外，長期以來應用PCI治療穩(wěn)定型缺血性心臟病(SIHD)的利弊關系存在很大爭議。多項隨機臨床試驗證明，治療盡管可緩解患者的心絞痛癥狀，提高患者的運動耐量，卻不能降低這些患者的死亡率和心血管事件的發(fā)生率。患者術后NTLs的快速進展是否抵消了手術獲益的問題，開始引起學術界的關注。
由于經皮冠狀動脈介入治療術后NTLs快速進展的機制尚不明確。此次發(fā)現，對于優(yōu)化PCI治療、減少術后心血管事件發(fā)生和改善SIHD患者的長期預后，具有非常重要的臨床意義。 |
